Descobertas sobre o empacotamento do DNA podem levar a novas drogas epigenéticas que bloqueiam a propagação do câncer
Simulações de computador revelaram sinal químico que desencadeia o câncer metastático. A equipe da Universidade da Califórnia em San Diego (UCSD), Estados Unidos, e da Universidade de Pavia, Itália, afirma que as descobertas sobre o empacotamento do DNA podem levar a novas drogas epigenéticas que bloqueiam a propagação das células cancerosas.
Os sinais moleculares que controlam o empacotamento do DNA são essenciais para a ativação e silenciamento de genes no corpo humano - um processo geralmente descrito como epigenética.
A equipe capturou, com o auxílio de um computador de alta performance, a estrutura química de um certo sinal que é o coração de uma variedade de eventos morfológicos, incluindo o rápido movimento das células durante o desenvolvimento embrionário, a cicatrização de feridas e o câncer.
Os resultados oferecem um novo caminho para combater o câncer metastático através do bloqueio da atividade deste sinal epigenético, que, entre outras coisas, pode silenciar um gene responsável pela adesão celular, uma "cola molecular", permitindo assim que as células cancerosas se espalhem.
"Nosso estudo abre a compreensão da interação e dinâmica molecular para orientar o desenvolvimento de drogas epigenéticas que venha tornar-se uma droga potente contra o câncer", disse Andrew J. McCammon, da UCSD.
Historicamente, os pesquisadores de câncer centraram seus estudos em mutações genéticas, alterações específicas no DNA que alteram a função das proteínas que eles codificam, em última análise, estudos produziram várias drogas alvejadas com base nessa abordagem.
Mas os tratamentos para diversas formas de câncer continuam a ser limitados, o que levou a busca de novas abordagens. Em particular, alguns se voltaram para a epigenética e processos que ativam ou silenciam os genes, alterando a estrutura física do DNA - como é embalado - deixando a sua mensagem ou sequência intacta.
"O potencial da terapia epigenética está longe de ser explorado", disse Riccardo Baron, primeiro autor do estudo publicado no jornal Structure. "Muito pouco tem sido feito em termos de manipulação farmacológica e estudos como este são o início desse caminho. Aplicações informáticas em química apontam grandes promessas para a concepção de novas experiências e desenvolvimento de medicamentos no futuro".
Alvo epigenético
Uma enzima, que vem sendo alvo crescente é demetilase lisina específica 1, ou LSD1 (nenhuma relação com o alucinógeno). Especificamente, em 2004, pesquisadores da Universidade de Harvard e da Universidade de Pavia descobriram que a LSD1 - especialmente quando vinculada a uma outra proteína chamada CoREST - remove um ou mais grupos metil do aminoácido lisina na histona H3, em uma região que se projeta a partir do núcleo globular conhecido como a cauda do N-terminal. O resultado: DNA fecha a loja, fechando a expressão do gene.
Em um estudo publicado no ano passado por uma equipe da Universidade de Kentucky, descobriu-se que o complexo LSD1-CoRest trabalha em conjunto com uma enzima chamada SNAIL1 para silenciar a atividade de um gene responsável pela caderina-E, considerada um tipo de " cola molecular "que mantém as células juntas. Quando esse gene é reprimido, as células cancerosas podem se espalhar - uma marca de metástases.
SNAIL1, um regulador mestre do processo de transição epitelial-mesenquimal (EMT), que está no coração de muitos eventos morfológicos, foi encontrado em grandes quantidades no soro de pacientes com vários tipos de câncer, incluindo câncer de mama e certas formas de leucemia.
Baseado parcialmente no presente trabalho, a equipe UCSD-Universidade de Pavia procurou saber com precisão como e onde o complexo enzimático interagiu com SNAIL1 e porque o CoREST-LSD1 é seletivamente atraído, e recrutado pelo SNAIL1.
A pesquisa
O estudo incluiu a análise da estrutura cristalina do complexo LSD1-CoREST ligado a SNAIL1 determinado a partir de experimentos de difração de raios-X. Esse instantâneo demonstrou que o complexo LSD1-CoRest se liga firmemente a uma região da molécula SNAIL1 que se assemelha à cauda do N-terminal de histonas efetivamente imitando o sítio ativo da presente histona.
"O que isto mostra é como o LSD1 reconhece e discrimina proteínas específicas em um ambiente celular lotado, e por que o complexo LSD1 é atraído para uma SNAIL 1", disse Andrea Mattevi, pesquisador do Departamento de Genética e Microbiologia da Universidade de Pavia, e líder do estudo.
Embora perspicaz, estruturas de raios-X oferecem apenas uma visão estática da atividade molecular em um dado momento. Para saber mais sobre a interação do complexo enzimático e sua meta ao longo do tempo, os cientistas trabalham com softwares que simulam a dinâmica molecular como as proteínas de manobra, tecem e giram ao longo do tempo. Tal é a complexidade dos cálculos necessários para estas simulações que os investigadores recorrem frequentemente a supercomputadores.
Fonte: Isaude.net
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