Moléculas sintéticas são capazes de tratar doenças auto-imunes em ratos

Cientistas conseguiram enganar o sistema imune das cobaias para atacar um dos fatores que atuam nos processos destas doenças

Equipe de cientistas do Weizmann Institute, em Israel, desenvolveu uma nova abordagem para tratar doenças auto-imunes. Nestas condições, como a doença de Crohn e a artrite reumatoide, o sistema imunológico ataca erroneamente os tecidos do corpo. Mas os cientistas envolvidos no presente estudo conseguiram enganar o sistema imunológico de ratos para atacar um dos fatores do corpo responsáveis pelos processos auto-imunes, uma enzima conhecida como MMP9.

A professora Irit Sagi, do Departamento de Regulação Biológica e seu grupo de pesquisa passaram anos procurando maneiras atacar e bloquear os membros da família de enzimas matriz metaloproteinases (MMP). Estas proteínas cortam tais materiais de apoio nos nossos corpos como o colágeno, o que as torna cruciais para a mobilização celular, para a proliferação e a cicatrização de feridas, entre outras coisas. Mas quando alguns membros da família, especialmente a MMP9, ficam fora de controle, eles podem ajudar e estimular a doença auto-imune e a metástase do câncer. O bloqueio dessas proteínas pode levar a tratamentos eficazes para uma série de doenças.

Originalmente, Sagi e outros pesquisadores projetaram moléculas sintéticas da droga para atacar diretamente as MMPs. Mas estas drogas provaram ser ferramentas muito brutas que tiveram efeitos colaterais muito graves. O corpo produz normalmente seus próprios inibidores MMP, conhecidos como TIMPs, como parte do programa de regulação rígido que controla estas enzimas. Ao contrário das drogas sintéticas, estas funcionam de forma altamente seletiva. Um braço em cada TIMP é precisamente construído para chegar em uma fenda na enzima que abriga o bit ativo - um íon de metal de zinco cercado por três peptídeos de histidina. "Infelizmente, é muito difícil reproduzir esta precisão sintética", disse Sagi.

Netta Sela-Passwell e Sagi decidiram que, em vez de tentar projetar uma molécula sintética para atacar diretamente as MMPs, vão tentar enganar o sistema imunológico para que ele crie anticorpos naturais que ataquem a MMP-9 por meio da imunização. Assim como a imunização com um vírus morto induz o sistema imunológico a criar anticorpos que atacam o vírus vivo, uma imunização MMP enganaria o organismo para que ele criasse anticorpos que bloqueiam a enzima em seu local ativo.

Juntamente com o professor Abraão Shanzer do Departamento de Química Orgânica, eles criaram uma versão artificial do metal zinco-histidina complexo no centro do local ativo da MMP9. Eles então injetaram estas pequenas moléculas sintéticas em camundongos e depois verificaram o sangue dos camundongos para sinais de atividade imunológica contra as MMPs. Os anticorpos que encontraram, que eles apelidaram de 'metalocorpos', foram semelhantes, mas não idênticos aos TIMPs, e uma análise detalhada de sua estrutura atômica sugeriu que eles funcionam de maneira similar - atingindo a fenda da enzima e bloqueando os locais ativos. Os metalocorpos foram seletivos para apenas dois membros da família MMP - MMP2 e 9 - e ligaram-se a ambas as versões de ratos e humanas destas enzimas.

Como eles esperavam, quando induziram uma condição inflamatória que imita a doença de Crohn nos camundongos, os sintomas foram impedidos quando os camundongos foram tratados com os metalocorpos. "Estamos muito animados não só pelo potencial deste método para o tratamento de Crohn, mas pelo potencial de usar essa abordagem para explorar novos tratamentos para muitas outras doenças", disse Sagi. Yeda, o braço de transferência de tecnologia do Weizmann Institute, solicitou uma patente para as moléculas sintéticas de imunização, bem como para os metalocorpos gerados.

Fonte: Isaude.net

Droga guiada nos vasos sanguíneos aponta possível cura para tumores e obesidade

Cientistas brasileiros lideram equipe responsável por desenvolver molécula que pode ser programada para destruir alvos específicos

O casal de cientistas brasileiros Renata Pasqualini e Wadih Arap investe pesadamente há 10 anos numa linha de pesquisa contra o câncer com potencial de gerar drogas letais apenas para as células dos tumores. A ideia da bióloga molecular e do médico pesquisador, que chefiam um laboratório no MD Anderson Cancer Center, da Universidade do Texas, em Houston (EUA), é explorar uma característica vascular dos tumores.

O câncer faz surgirem vasos sanguíneos, na hora e no lugar errados, que têm uma assinatura química única, uma espécie de CEP molecular particular. Se for possível mapear o endereço químico de cada tipo de tumor e desenvolver proteínas-carteiros capazes de levar uma carta-bomba somente para os vasos que alimentam as células indesejadas, a possibilidade de construir drogas a partir das peculiaridades do sistema vascular pode ser testada na prática.

Renata e Wadih publicaram recentemente dois artigos em importantes revistas científicas. Um dos trabalhos aponta uma possível nova forma de combater a obesidade. Na edição de 9 de novembro da Science Translational Medicine (STM), eles relataram que um grupo de 10 macacos rhesus obesos perdeu, em média, 11% do peso depois que os animais foram submetidos a um tratamento com uma droga chamada adipotídeo por um período de quatro semanas.

Aparentemente o candidato a remédio não provocou maiores efeitos adversos nos primatas. " Essa é uma descoberta potencialmente importante, visto que a ocorrência de efeitos colaterais desagradáveis limita o uso das drogas aprovadas que reduzem a absorção de gordura nos intestinos" , diz Renata.

O segundo estudo saiu em 15 de novembro na versão impressa da revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS). No trabalho, quatro CEPs moleculares foram identificados a partir da biópsia de tecidos de três pacientes com câncer. Dois endereços vasculares são comuns a tecidos de vários órgãos; um leva especificamente a metástases de câncer da próstata encontradas na medula óssea; e outro se liga às células de tecido adiposo branco, nome técnico do perigoso tipo de gordura que se acumula ao redor do estômago e debaixo da pele. " Esse estudo faz parte dos trabalhos de nosso laboratório para mostrar que os vasos sanguíneos são mais do que um ' encanamento' ubíquo e uniforme a serviço do sistema circulatório" , afirma Wadih.

" Vamos usar esses novos ' endereços vasculares' para desenvolver drogas contra câncer e obesidade ou novas metodologias para direcionar drogas e diminuir efeitos colaterais" , comenta a brasileira Fernanda Staquicini, pesquisadora do MD Anderson e primeira autora do trabalho na PNAS. Além do casal de cientistas e de Fernanda, mais quatro brasileiros assinam o artigo.

Carta-bomba

Desenhada pelos brasileiros, a droga testada nos macacos é formada pela junção de duas moléculas. A primeira é um fragmento de uma proteína (peptídeo), que se liga especificamente ao receptor proibitina, um CEP químico encontrado na superfície das células dos vasos sanguíneos dos tecidos gordurosos. A segunda é uma estrutura com formato em espiral, de saca-rolhas, chamada klaklak, que penetra nas células dos vasos sanguíneos e provoca seletivamente a morte dessas estruturas que irrigam as células adiposas. O klaklak ataca as mitocôndrias, a usina de energia das células. Sem vasos para fornecer os nutrientes, as próprias células de gordura morrem. Retomando a analogia postal, uma molécula faz o papel de carteiro, de encontrar o endereço desejado, e a outra é a carta-bomba em si.

Além de os primatas terem perdido pouco mais de um décimo do peso total, imagens de ressonância magnética mostraram que houve uma redução de 27% da gordura abdominal. A resistência à insulina, fator de risco ao diabetes, diminui em 50% nos animais. Não foram verificadas alterações de comportamento nos macacos nem sinais de náusea ou aversão à comida. " Os principais efeitos colaterais foram nos rins. Mas eles dependem da dose da droga empregada, já eram previstos e são reversíveis" , diz Renata. Quando deixam de tomar o adipotídeo, os efeitos positivos e negativos desaparecem. A droga não produziu alterações de peso em macacos magros, indicativo de que o composto ataca somente os vasos sanguíneos do tecido adiposo.

" A obesidade é um grande fator de risco para o desenvolvimento de câncer e tem mais ou menos o mesmo peso do que fumar. Sob qualquer ângulo, os pacientes obesos com câncer reagem pior à cirurgia e ao tratamento com rádio ou quimioterapia. Mas, assim como o tabagismo, a obesidade é potencialmente reversível" , afirma Wadih. O próximo passo é testar o adipotídeo em indivíduos obesos com câncer de próstata, um experimento clínico que está sendo preparado pela equipe do MD Anderson Cancer Center. Os pacientes vão receber a droga diariamente por quatro semanas e será averiguado se a perda de massa corporal e a diminuição dos riscos associados à obesidade trarão benefícios também para o controle do tumor.

Fonte: FAPESP